Krebs im Kindesalter, ein neuer chemofreier Therapieansatz für Neuroblastom und Medulloblastom im Kindesalter

Pädiatrie, Krebs bei Kindern: Einem Forscherteam der Universität Sapienza in Rom ist es gelungen, die Wirksamkeit von zwei Medikamenten zur Unterdrückung von MYCN-Tumorzellen, dem Ursprung des Neuroblastoms und des kindlichen Medullusblastoms, nachzuweisen

Mehrere bösartige Neoplasien, von denen viele bei Kindern häufig sind, wie Neuroblastom, Rhabdomyosarkom und Medulloblastom, können auf die Aktivierung des MYCN-Onkogens zurückzuführen sein, einem Gen, das möglicherweise die Entwicklung tumorähnlicher Zellen fördert.

Diese Krebsarten im Kindesalter weisen ein hohes Maß an Aggressivität und Resistenz gegenüber herkömmlichen Krebstherapien auf

Sie können mit molekular zielgerichteten Therapien nicht angegriffen werden, da spezifische Medikamente, die auf den Transkriptionsfaktor MYCN abzielen, fehlen.

Um potenzielle Angriffspunkte zu identifizieren, hat sich das von Giuseppe Giannini koordinierte Labor für Molekulare Genetik des Krebses der Abteilung für Molekulare Medizin in den letzten zehn Jahren auf den Replikationsstress und die daraus resultierende Schädigung des Genoms, die durch MYCN verursacht wird, konzentriert, wodurch Tumorzellen Dieses Onkogen hängt stark von der Aktivität bestimmter Proteine ​​ab, die an der Abschwächung von Replikationsstress und der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt sind.

In ihrer neuesten Arbeit, die in der Zeitschrift Oncogene veröffentlicht und von der italienischen Vereinigung für Krebsforschung (Airc) und dem Pasteur Institute Italy-Fondazione Cenci Bolognetti finanziert wurde, berichten Forscher der Abteilung für Biologie und Biotechnologie und der Abteilung für experimentelle Medizin der Universität La Sapienza , zusammen mit dem Giannina Gaslini Research Institute in Genua, den Krankenhäusern Sant'Andrea und Bambino Gesù in Rom und dem Italian Institute of Technology die synergistische Aktivität zweier spezifischer Inhibitoren bei der Abtötung von MYCN-abhängigen Tumorzellen nachgewiesen.

Ihre Wirkung erhöht in der Tat einerseits die DNA-Schäden und verhindert andererseits die Aktivierung der molekularen Bremsen, die die Prozesse der DNA-Replikation und Zellteilung blockieren, ein Zustand, der Krebszellen zum Tod durch "mitotische Katastrophe" führt. .

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Krebserkrankungen im Kindesalter und die Kombination von Hemmstoffen

Die Idee, die Kombination der beiden Inhibitoren zu testen“, erklärt Giuseppe Giannini, „entstammt dem Nachweis, dass PARP-Inhibitoren, Proteine, die an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt sind, den Replikationsstress bei MYCN-abhängigen Tumoren erhöhen, aber gleichzeitig die Blockierung des Zellzyklus aktivieren durch das CHK1-Protein vermittelte Mechanismen, die Tumorzellen vor den schädlichen Auswirkungen der PARP-Hemmung schützen“.

„Die kombinierte Hemmung von PARP und CHK1“, so Stefano di Giulio von der Universität Sapienza, so der Vorname der Studie, „würde letzteren Schutzmechanismus eliminieren und den unaufhaltsamen Tod der Zelle verursachen, wie ein Auto, das eine bergab fahrende Straße hinunterfährt, mit einem ausgefallener Motor und sogar kaputte Bremsen!

Das Potenzial dieser pharmakologischen Kombination wurde erfolgreich zuerst in präklinischen Modellen von Neuroblastom und Medulloblastom in vitro und in vivo und dann auch in Tiermodellen derselben Neoplasien getestet, wobei eine signifikante Verringerung des Tumorwachstums und eine erhöhte Überlebensrate bei Tieren beobachtet wurde, die mit der Kombination behandelt wurden im Vergleich zu Kontrollgruppen.

„Die synergistische Aktivität der beiden Inhibitoren“, fügt Valeria Colicchia von Sapienza hinzu, „hat es uns auch ermöglicht, die Dosierung des in vivo zu verabreichenden CHK1-Inhibitors zu reduzieren, wodurch die Toxizitätsprobleme, die mit dieser Art von Arzneimitteln verbunden sind, erheblich reduziert werden Aufrechterhaltung einer starken Anti-Tumor-Wirkung.

„Angesichts des fortgeschrittenen Stands der Entwicklung und Erprobung dieser beiden Medikamente“, schließt Marialaura Petroni von der Universität Sapienza, die andere Koordinatorin der Arbeit, „erwarten wir, dass dieser neue therapeutische Ansatz ohne weiteres in neue klinische Studien umgesetzt werden kann“.

Die pharmakologische Kombination von PARP- und CHK1-Inhibitoren könnte daher nach Ansicht der Autoren einen neuen und validen chemofreien Therapieansatz zur Behandlung von MYCN-abhängigen Tumoren darstellen.

Der Artikel zur Kombination von PARP und CHK1 bei der Hemmung kindlicher Tumoren:

s41388-021-02003-0

References:

Eine Kombination von PARP- und CHK1-Hemmern antagonisiert effizient MYCN-getriebene Tumore – Stefano Di Giulio, Valeria Colicchia, Fabio Pastorino, Flaminia Pedretti, Francesca Fabretti, Vittoria Nicolis di Robilant, Valentina Ramponi, Giorgia Scafetta, Marta Moretti, Valerio Belcursiilli, Giovanna Peruzzi, Paola Infante, Bianca Maria Goffredo, Anna Coppa, Gianluca Canettieri, Armando Bartolazzi, Mirco Ponzoni, Giuseppe Giannini & Marialaura Petroni – Oncogene (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-021-02003-0

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Quelle:

Policlinico Umberto I.

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