Rheumatoide Arthritis: In einer Mausstudie setzen neu verdrahtete Zellen als Reaktion auf Entzündungen automatisch ein biologisches Medikament frei

Mit dem Ziel, Therapien für rheumatoide Arthritis mit minimalen Nebenwirkungen zu entwickeln, haben Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis gentechnisch veränderte Zellen, die, wenn sie Mäusen implantiert werden, ein biologisches Medikament als Reaktion auf Entzündungen abgeben.

Die manipulierten Zellen reduzierten Entzündungen und verhinderten eine Art von Knochenschädigung, die als Knochenerosion bekannt ist, in einem Mausmodell für rheumatoide Arthritis

Das ultimative Ziel des Forschungsteams ist es, Therapien für Menschen zu entwickeln, die mit rheumatoider Arthritis zurechtkommen, einer schwächenden Erkrankung, von der in den Vereinigten Staaten etwa 1.3 Millionen Erwachsene betroffen sind.

„Ärzte behandeln Patienten mit rheumatoider Arthritis häufig mit Injektionen oder Infusionen von entzündungshemmenden biologischen Medikamenten, aber diese Medikamente können erhebliche Nebenwirkungen verursachen, wenn sie lange genug und in ausreichend hohen Dosen verabreicht werden, um positive Wirkungen zu erzielen“, sagte der leitende Forscher Farshid Guilak, PhD , der Mildred B. Simon Professor für Orthopädische Chirurgie.

„Wir haben die CRISPR-Technologie verwendet, um die Gene in Stammzellen umzuprogrammieren. Dann haben wir ein kleines Knorpelimplantat hergestellt, indem wir die Zellen auf gewebte Gerüste ausgesät haben, und wir haben sie unter die Haut von Mäusen gelegt.

Der Ansatz ermöglicht es diesen Zellen, lange im Körper zu verbleiben und bei jedem Entzündungsschub ein Medikament abzusondern.“

Die neuen Ergebnisse werden am 1. September online in der Zeitschrift Science Advances veröffentlicht.

Die Forscher verwendeten die Genome Editing-Technologie CRISPR-Cas9, um Zellen herzustellen, die als Reaktion auf eine Entzündung ein biologisches Medikament absondern.

Das Medikament reduziert Entzündungen in Gelenken, indem es an Interleukin-1 (IL-1) bindet, eine Substanz, die bei rheumatoider Arthritis häufig Entzündungen fördert, indem sie Entzündungszellen in einem Gelenk aktiviert

Guilak, ein Co-Direktor des Washington University Center of Regenerative Medicine, und sein Team haben zuvor Gerüste entwickelt, die sie mit Stammzellen beschichten und dann in Gelenke implantieren, um Knorpel zu bilden.

Die Strategie erlaubt es den Forschern, die manipulierten Knorpelzellen so zu implantieren, dass sie nicht nach wenigen Tagen wegdriften und Monate oder länger überleben können.

Sein Labor baute zuvor auch sogenannte SMART-Knorpelzellen (Stammzellen modifiziert für die autonome Regenerative Therapie) mit der CRISPR-Cas9-Technologie, um Gene in diesen Zellen so zu verändern, dass sie, wenn die Gene im Knorpel durch eine Entzündung aktiviert werden, als Reaktion Medikamente absondern.

In der neuen Studie kombinierte Guilaks Team die Strategien zur Behandlung von rheumatoider Arthritis

„Die Zellen sitzen monatelang unter der Haut oder in einem Gelenk, und wenn sie eine entzündliche Umgebung wahrnehmen, sind sie so programmiert, dass sie ein biologisches Medikament freisetzen“, sagte Guilak, auch Forschungsleiter am Shriners Hospitals for Children – St. Louis.

In diesem Fall ähnelte das Medikament dem Immunsuppressivum Anakinra, das an IL-1 bindet und dessen Aktivität blockiert.

Interessanterweise wird dieses Medikament nicht häufig zur Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet, da es eine kurze Halbwertszeit hat und nicht lange im Körper verweilt. Aber in dieser Studie an Mäusen reduzierte das Medikament Entzündungen und verhinderte Knochenschäden, die häufig bei rheumatoider Arthritis auftreten.

„Wir haben uns auf die Knochenerosion konzentriert, weil dies ein großes Problem für Patienten mit rheumatoider Arthritis ist, die mit den derzeitigen Biologika nicht wirksam behandelt werden kann“, sagte der Co-Erstautor Yunrak Choi, MD, ein orthopädischer Chirurg, der im Guilak-Labor zu Besuch ist.

„Wir haben bildgebende Verfahren verwendet, um die Knochen der Tiere genau zu untersuchen, und wir haben festgestellt, dass dieser Ansatz die Knochenerosion verhindert.

Wir freuen uns sehr über diesen Fortschritt, der einen wichtigen ungedeckten klinischen Bedarf zu decken scheint.“

Guilak arbeitete mit Christine Pham, MD, Direktorin der Abteilung für Rheumatologie und dem Guy and Ella Mae Magness Professor of Medicine zusammen.

„Obwohl Biologika die Behandlung von entzündlicher Arthritis revolutioniert haben, führt die kontinuierliche Verabreichung dieser Medikamente oft zu unerwünschten Ereignissen, einschließlich eines erhöhten Infektionsrisikos“, erklärte Pham. „Die Idee, solche Medikamente im Wesentlichen nach Bedarf als Reaktion auf Arthritis-Schübe zu verabreichen, ist für diejenigen von uns, die mit Arthritis-Patienten arbeiten, äußerst attraktiv, da der Ansatz die Nebenwirkungen begrenzen könnte, die mit der kontinuierlichen hochdosierten Verabreichung dieser Medikamente einhergehen.“

Mit der Genbearbeitung von CRISPR-Cas9 haben Zellen das Potenzial, so programmiert zu werden, dass sie alle Arten von Medikamenten herstellen. Das heißt, wenn ein Arthritis-Medikament bei einem bestimmten Patienten besser wirkt als ein anderes, könnten die Forscher Knorpelzellen so entwickeln, dass sie personalisierte Behandlungen durchführen.

Rheumatoide Arthritis: Die Strategie hat großes Potenzial zur Behandlung anderer entzündlicher Arthritis-Erkrankungen, einschließlich juveniler Arthritis, einer Erkrankung, von der mehr als 300,000 Kinder in den USA betroffen sind

„Viele Arthritis-Patienten müssen sich diese Medikamente selbst verabreichen, indem sie sich täglich, wöchentlich oder zweiwöchentlich Injektionen verabreichen, während andere alle paar Monate in eine Arztpraxis gehen, um eine Infusion eines dieser Biologika zu erhalten, aber in dieser Studie haben wir gezeigt dass wir lebendes Gewebe in ein Wirkstoffabgabesystem verwandeln können“, sagte Kelsey H. Collins, PhD, Postdoc in Guilaks Labor und Co-Erstautor der Studie.

„Diese Zellen können Probleme erkennen und darauf reagieren, indem sie ein Medikament produzieren.

Dieser Ansatz hilft uns auch zu verstehen, warum bestimmte Biologika bei entzündlicher Arthritis begrenzte Wirkungen haben können.

Dies liegt nicht daran, dass sie nicht an das richtige Ziel binden, sondern wahrscheinlich daran, dass ein injiziertes Medikament im Vergleich zu den automatisch kontrollierten Medikamentenspiegeln, die von implantierten SMART-Zellen freigesetzt werden, von kurzer Dauer ist.“

Die Forscher experimentieren weiterhin mit CRISPR-Cas9 und Stammzellen und entwickeln sogar Zellen, die möglicherweise mehr als ein Medikament herstellen, um auf verschiedene Auslöser von Entzündungen zu reagieren.

Lesen Sie auch:

Hashimoto-Thyreoiditis: Was es ist und wie man es behandelt

Ozontherapie: Was es ist, wie es funktioniert und für welche Krankheiten es indiziert ist

Quelle:

Medizinische Fakultät der Washington University in St. Louis