Maladies rares : la fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP), une étude de l'Université de Pennsylvanie
La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) est une maladie rare caractérisée par une croissance osseuse importante en dehors du squelette normal qui prévient les réponses normales de l'organisme même aux blessures mineures.
Il en résulte ce que certains appellent un «deuxième squelette», qui bloque le mouvement des articulations et peut rendre la respiration difficile.
Cependant, de nouvelles recherches sur des souris menées par une équipe de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie montrent que la formation d'os extra-squelettique pourrait ne pas être le seul moteur de la maladie.
Une régénération des tissus musculaires altérée et inefficace semble ouvrir la porte à la formation d'os indésirables dans les zones où de nouveaux muscles devraient apparaître après des blessures.
Cette découverte ouvre la possibilité de poursuivre de nouvelles thérapies pour la FOP et a été publiée aujourd'hui dans NPJ Regenerative Medicine
"Bien que nous ayons fait de grands progrès vers une meilleure compréhension de cette maladie, ce travail montre comment la biologie fondamentale peut fournir de grandes informations sur les thérapies de médecine régénérative appropriées", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Foteini Mourkioti, PhD, professeur adjoint de chirurgie orthopédique et cellulaire et Biologie du développement, ainsi que co-directeur du Penn Institute for Regenerative Medicine, Musculoskeletal Program.
"Depuis le laboratoire, nous sommes maintenant en mesure de montrer qu'il existe un potentiel pour un tout nouveau domaine de thérapies pour les patients atteints de cette maladie dévastatrice."
Il y a environ 15 ans, des chercheurs de Penn – dont la co-auteure de cette étude, Eileen Shore, PhD, professeure de chirurgie orthopédique et de génétique et codirectrice du Centre de recherche sur la FOP et les troubles apparentés – ont découvert qu'une mutation dans le Le gène ACVR1 était responsable de la FOP.
Dans cette étude, l'équipe a découvert que la mutation modifiait les cellules dans les muscles et les tissus conjonctifs, détournant les cellules du tissu pour qu'elles se comportent comme des cellules osseuses, entraînant la formation d'os extra-squelettiques nouveaux et inutiles dans le corps.
"Cependant, alors que les recherches sur la façon dont la mutation FOP modifie la régulation des décisions du destin cellulaire ont été largement poursuivies ces dernières années, peu d'attention a été accordée aux effets de la mutation génétique sur le muscle et à son impact sur les cellules qui réparent les lésions musculaires, », a déclaré Shore.
"Nous étions convaincus que la poursuite de la recherche dans ce domaine pourrait fournir des indices non seulement pour prévenir la formation osseuse supplémentaire, mais aussi pour améliorer la fonction et la régénération musculaires, apportant une nouvelle clarté à la FOP dans son ensemble."
Les chercheurs ont étudié les muscles de souris présentant la même mutation du gène ACVR1 que les personnes atteintes de FOP.
Ils se sont concentrés sur deux types spécifiques de cellules souches du tissu musculaire : les progéniteurs fibro-adipogénétiques (FAP) et les cellules souches musculaires (MuSC).
En règle générale, la réparation des lésions musculaires nécessite un équilibre minutieux entre ces deux types de cellules.
Le tissu lésé répond par une expansion des cellules FAP, qui sont chargées de recruter des cellules souches musculaires qui régénéreront le tissu musculaire endommagé.
Après environ trois jours, les FAP meurent, leur travail est terminé.
Dans le même temps, les MuSC passent à un état plus mature et différencié, appelé fibre musculaire, essentiel au mouvement organisé de nos muscles.
Chez les souris porteuses de la mutation ACVR1 étudiées par Mourkioti, Shore et leurs co-auteurs, l'apoptose - le processus par lequel les cellules FAP meurent dans le cadre d'une régénération musculaire appropriée - avait considérablement ralenti, entraînant une forte présence de FAP au-delà de leur niveau habituel. durée de vie.
Cela a modifié leur équilibre avec les MuSC.
Le tissu lésé a également montré une capacité réduite de maturation des cellules souches musculaires et, par conséquent, les fibres musculaires étaient considérablement plus petites chez les souris porteuses de la mutation ACVR1 par rapport aux fibres musculaires chez les souris sans mutation.
"La persistance prolongée des FAP malades dans le muscle en régénération contribue à l'environnement musculaire altéré dans la FOP, ce qui réduit la régénération musculaire et permet aux FAP surabondantes de contribuer à la formation d'os extra-squelettique", a déclaré Mourkioti.
"Cela offre une toute nouvelle perspective sur la façon dont l'excès d'os extra-squelettique se forme - et comment cela pourrait être évité."
Les objectifs actuels du traitement de la FOP se concentrent sur le ralentissement de la croissance osseuse extra-squelettique
Cette recherche peut fournir une nouvelle direction essentielle.
"Nous proposons que les interventions thérapeutiques envisagent de promouvoir le potentiel de régénération des muscles ainsi que la réduction de la formation osseuse ectopique", ont écrit Shore et Mourkioti.
"En abordant à la fois les populations de cellules souches et leurs rôles dans l'origine de la FOP, il existe la possibilité de thérapies considérablement améliorées."
Cette étude a été soutenue par le National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (R01‐AR041916‐15S1, F31-AR069982), les National Institutes of Health (R01‐AR071399, NIH P30-AR069619) et l'International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association (IFOPA).
Les autres auteurs de l'étude sont Alexandra Stanley, Elisia Tichy, Jacob Kocan et Douglas Roberts.
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