Maladies rares : nouvel espoir pour la maladie d'Erdheim-Chester
Maladie d'Erdheim-Chester : un groupe de chercheurs de l'hôpital San Raffaele a jeté un nouvel éclairage sur la nature inflammatoire de la maladie, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies de traitement
Erdheim-Chester est une maladie onco-inflammatoire extrêmement rare
Il existe environ 700 cas confirmés dans le monde, et sa manifestation est complexe : il est difficile à reconnaître et à diagnostiquer, ainsi qu'à traiter car les thérapies disponibles ont des effets secondaires débilitants.
Dans une étude publiée dans la prestigieuse revue Blood, une équipe internationale de chercheurs et de médecins dirigée par Giulio Cavalli, immuno-rumatologue à l'unité d'immunologie, rhumatologie, allergies et maladies rares de l'IRCCS Ospedale San Raffaele, a contribué à démêler le mécanisme derrière la tempête de cytokines qui se produit chez les patients.
La découverte, qui permet de mieux lier les deux faces de la pathologie, tumeur et inflammation, ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.
Qu'est-ce que la maladie d'Erdheim-Chester?
Le terme correct pour la décrire est « néoplasie myéloïde inflammatoire » et il s'agit en fait d'une maladie clonale, c'est-à-dire causée par une croissance anormale d'une population cellulaire : en particulier, chez les patients atteints d'Erdheim-Chester, en raison de certaines mutations malignes, les cellules myélomonocytaires (un type de cellules immunitaires) prolifèrent et s'infiltrent dans divers tissus.
Comme pratiquement tous les tissus du corps peuvent être touchés, la maladie présente des symptômes très variables.
Le pire pronostic est le système cardiovasculaire, pulmonaire et nerveux central.
"Cependant, l'aspect néoplasique et invasif de la maladie n'est qu'un côté de la médaille", explique Giulio Cavalli.
Bon nombre des symptômes observés chez les patients ne sont pas tant causés par la prolifération des cellules myéloïdes que par l'inflammation que ces cellules provoquent, qui peuvent endommager les tissus et les organes au point de compromettre leurs fonctions vitales si elles ne sont pas traitées.
Les cellules myéloïdes comprennent les macrophages, cellules du système immunitaire qui jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire innée.
Dans le cas de la maladie d'Erdheim-Chester, ces cellules se comportent de manière dysfonctionnelle et libèrent de grandes quantités de cytokines dans le sang et les tissus affectés, produisant un état inflammatoire sévère.
Le rôle de la mutation BRAFV600E dans la maladie d'Erdheim-Chester
Comprendre pourquoi cela se produit et quel mécanisme lie les mutations causant la maladie à l'activation pro-inflammatoire des cellules myéloïdes est essentiel pour développer de nouvelles approches thérapeutiques.
C'est dans ce but que le groupe de médecins et de chercheurs coordonné par Giulio Cavalli s'est concentré sur l'étude de la mutation oncogène le plus souvent présente dans les cellules malades, appelée BRAFV600E.
Il s'agit d'une mutation commune à de nombreux autres types de tumeurs, dont le mélanome, et pour laquelle des médicaments anti-tumoraux ciblés ont été développés.
« Ces médicaments constituent également la première ligne de traitement de la maladie d'Erdheim-Chester et sont très efficaces pour contenir sa progression. Le problème, c'est qu'ils sont aussi très toxiques », explique Cavalli.
C'est un problème majeur, surtout pour une maladie chronique comme Erdheim-Chester, avec laquelle les patients doivent vivre pendant des dizaines et des dizaines d'années.
C'est pourquoi la recherche ne peut s'arrêter, notamment sur les mécanismes inflammatoires de la maladie, encore mal connus.
La découverte des chercheurs de San Raffaele à Milan
En étudiant des cellules prélevées sur des patients atteints d'Erdheim-Chester et sur des donneurs sains, le groupe San Raffaele a découvert que la mutation BRAFV600E, en plus d'être une mutation pro-tumorale (c'est-à-dire capable de favoriser une prolifération cellulaire incontrôlée), est également une mutation capable d'activer un programme métabolique et inflammatoire dans les macrophages qui ne devrait démarrer qu'après une infection virale ou bactérienne.
« Dans cette étude, nous montrons que la mutation BRAFV600E est directement responsable de l'activation immunométabolique et inflammatoire des cellules myéloïdes : en l'introduisant, par des techniques de génie génétique, dans des macrophages provenant du sang de donneurs sains, nous avons pu nous reproduire dans ces cellules. comportement inflammatoire similaire à celui observé dans la maladie d'Erdheim-Chester », explique Raffaella Molteni, chercheuse dans l'équipe du Dr Cavalli et premier auteur de l'étude.
Maladie d'Erdheim-Chester, nouvelles perspectives thérapeutiques
Cette découverte pourrait avoir des implications majeures dans un futur proche.
Il existe en effet des médicaments, dont certains sont déjà disponibles, potentiellement capables d'interférer avec l'activation des macrophages (l'un d'entre eux, appelé 2DG, est développé par le groupe d'Alessandra Boletta, également ici à l'hôpital San Raffaele, pour le traitement d'une maladie entièrement pathologie différente : rein polykystique).
« Si ce que nous avons trouvé se confirme, alors les inhibiteurs du métabolisme immunitaire pourraient être une réponse efficace pour ces patients, précisément parce qu'ils sont capables de freiner l'activation aberrante des macrophages », conclut Giulio Cavalli.
Cette recherche s'ajoute à d'autres contributions fondamentales de l'Ospedale San Raffaele à la compréhension de cette maladie orpheline rare, commencée il y a des années avec les découvertes du Dr Marina Ferrarini, du Pr Lorenzo Dagna et du Pr Claudio Doglioni, qui ont également participé en tant que collaborateurs à l'actuelle étudier.
Les recherches menées par l'équipe de Giulio Cavalli, rendues possibles grâce au soutien de l'Association italienne de recherche contre le cancer (AIRC), ont remporté une nouvelle bourse prestigieuse de l'Association européenne d'hématologie (EHA), qui permettra à l'équipe de continuer sur le chemin qu'ils ont tracé.
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