Trattamento COVID-19, il Remdesivir. Nel corso della pandemia da Sars-Cov-2, è stato valutato il potenziale beneficio di diverse strategie terapeutiche per il trattamento della malattia Covid-19, tuttavia, ad oggi, nessun antivirale si è dimostrato efficace.

Il remdesevir (GS-5734), è un antivirale in grado di incorporarsi in catene nascenti di RNA virale, provocandone un’interruzione prematura.

Il remdesivir è stato classificato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come il candidato più promettente per la terapia del COVID-19.

COVID-19, lo studio finale su Remdesivir

Al fine di valutare l’efficacia e sicurezza di remdesevir in pazienti adulti ospedalizzati con infezione da Sars-Cov-2 confermata, gli autori del presente studio hanno condotto uno studio clinico adattativo randomizzato e controllato su piattaforma.

Tale disegno ha consentito di condure più di una fase III di sperimentazione clinica randomizzata e controllata con placebo.

Nel presente studio, sono presentati i risultati della prima fase dello studio clinico di fase III multicentrico Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1).

I pazienti sono stati arruolati a partire dal 21 Febbraio 2020 fino al 19 Aprile.

I pazienti eleggibili sono stati assegnati in maniera casuale, con rapporto 1:1, al braccio remdesevir o placebo.

La randomizzazione è stata stratificata per centro partecipante e gravità della malattia all’arruolamento.

La malattia è stata definita “grave” quando la ventilazione meccanica o il ricorso all’ossigeno erano necessari o la saturazione era al 94% (o più bassa) o, ancora, in caso di tachipnea (intesa come ≥ 24 atti respiratori al minuto).

Il remdesevir è stato somministrato per via parenterale alla dose di 200 mg al giorno 1, seguita da quella di mantenimento di 100 mg/die a partire dal giorno 2 fino al giorno 10 o fino alla dimissione o morte del paziente.

La somministrazione del placebo ha seguito lo stesso schema posologico del remdesevir.

Oltre al farmaco sperimentale, tutti i pazienti erano in trattamento con lo standard di cura previsto nel sito di sperimentazione di pertinenza.

I pazienti arruolati sono stati monitorati per 29 giorni a partire dal giorno 1.

Studio clinico su remdesivir in COVID-19 con punteggio del National Early Warning Score (NEWS)

Lo stato clinico dei soggetti è stato valutato attraverso il punteggio del National Early Warning Score (NEWS) che fornisce la misurazione standardizzata della gravità della malattia in soggetti adulti.

Il NEWS si fonda su 6 misurazioni di parametri fisiologici normalmente effettuate, quali la frequenza del respiro, la saturazione dell’ossigeno, la temperatura corporea, la pressione sistolica, la frequenza cardiaca e lo stato di coscienza.

Ciascun parametro è graduato in livelli a ciascuno dei quali è attribuito un valore numerico; la somma dei valori fornisce la misurazione dello scostamento dalla fisiologia normale (il punteggio è compreso tra 0-20, dove i valori più elevati sono suggestivi di un più elevato rischio clinico).

Sono stati registrati tutti gli eventi avversi gravi di grado 3 o 4 che hanno rappresentato un peggioramento in termini di gravità dal giorno 1 e quelli di qualsiasi grado dal giorno 2 che sono stati ritenuti verosimilmente correlati all’esposizione al farmaco.

L’obiettivo primario dello studio è stato il tempo al recupero clinico fino al giorno 29. A tal riguardo i pazienti sono stati categorizzati al basale come segue:

Categoria 1: soggetti non ospedalizzati e senza limitazioni relative ad attività fisiche;

Categoria 2: pazienti non ospedalizzati, con alcune limitazioni nelle attività fisiche o che richiedono ossigeno-terapia o entrambe;

Categoria 3: pazienti ospedalizzati, ma che non richiedono ossigeno-terapia;

Categoria 4: pazienti ospedalizzati per i quali non è necessaria l’ossigeno-terapia, ma trattati farmacologicamente (o per il trattamento della malattia Covid-19 o per altre condizioni cliniche);

Categoria 5: pazienti ospedalizzati per i quali è necessaria l’ossigeno-terapia;

Categoria 6: pazienti ospedalizzati per i quali si rende necessaria la ventilazione meccanica non invasiva;

Categoria 7: pazienti ospedalizzati per i quali è necessaria la ventilazione meccanica invasiva o l’ossigenazione extracorporea a membrana;

Categoria 8: pazienti deceduti.

Covid-19, l’obiettivo secondario dello studio su Remdesivir

L’obiettivo secondario chiave dello studio è rappresentato dallo stato clinico al giorno 15; altri obiettivi secondari sono stati il tempo al miglioramento di una categoria o di due a partire dal basale; lo stato clinico al giorno 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29; la modifica in media dello stato clinico dal giorno 1 al giorno 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29; il tempo alla dimissione o al raggiungimento del punteggio pari a 2 in base al NEWS dal giorno 1 al giorno 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29; la durata dell’ossigeno-terapia, della ventilazione meccanica non invasiva o invasiva o dell’ossigenazione extracorporea a membrana espressa in giorni fino al 29esimo giorno; l’incidenza e la durata dell’uso di ossigeno, della ventilazione meccanica non invasiva o invasiva o dell’ossigenazione extracorporea a membrana; i giorni di degenza ospedaliera e la mortalità al giorno 14 e 28 dall’arruolamento.

In termini di tollerabilità, tra gli obiettivi secondari, sono stati considerati gli eventi avversi gravi di grado 3 e 4 e gli altri, a prescindere dalla gradazione, che si sono verificati durante lo studio, la sospensione definitiva o temporanea della somministrazione del farmaco in sperimentazione ed eventuali anomalie laboratoristiche riscontrate.

L’analisi statistica primaria è stata condotta stratificando per tempo di recupero con remdesevir vs placebo mediante il log-rank test, considerando anche la gravità della malattia.

Per le analisi relative al tempo di recupero e al tempo al miglioramento i dati dei pazienti sono stati censurati fino al giorno 29.

Inoltre, l’analisi statistica è stata condotta suddividendo la popolazione arruolata per sottogruppi in base al sesso, gravità della malattia al basale, categoria di età (18-39 anni; 40-64 anni; ≥65 anni), razza, etnia, durata dei sintomi prima della randomizzazione (misurata come ≤10 giorni o ≥10 giorni, in quartili e come mediana), centro clinico, presenza di condizioni cliniche concomitanti.

Al fine di verificare l’effetto della gravità della patologia sul beneficio del trattamento farmacologico, gli autori hanno poi provveduto ad un’analisi post-hoc in cui è stata valutata l’interazione tra l’efficacia del trattamento con il punteggio al basale come variabile continua.

L’esito primario dello studio su Remdesivir in COVID-19

L’esito primario è stato inizialmente il confronto dello stato clinico al giorno 15 rispetto alle 8 categorie prima descritte; tuttavia, in un secondo momento, l’esito è stato modificato come il tempo al recupero dal giorno 29 sulla base delle nuove evidenze cliniche relative alla Covid-19 che suggeriscono un decorso più lungo della malattia.

Su 1114 pazienti potenzialmente eleggibili, 1062 sono stati arruolati e randomizzati; in particolare, 541 sono stati assegnati al gruppo sperimentale (remdesevir) e 521 al gruppo placebo.

Inoltre, in base alla gravità della malattia all’arruolamento, 159 sono stati assegnati alla categoria “lieve-moderata” e 903 “grave”.

Dei 541 pazienti assegnati al braccio remdesevir, il 98,2% ha ricevuto il trattamento farmacologico.

Inoltre, 52 soggetti hanno interrotto il trattamento prima del giorno 10 a causa dell’insorgenza di eventi avversi e altri 10 perché hanno ritirato il consenso informato.

Un totale di 517 pazienti assegnati al trattamento sperimentale e 508 al gruppo placebo hanno completato lo studio fino al giorno 29.

Un totale di 54 pazienti, inizialmente assegnati alla categoria di gravità di malattia lieve-moderata, a causa del peggioramento dello stato clinico sono stati poi assegnati alla categoria “grave” che quindi è risultata composta da 957 pazienti.

L’età media dei pazienti è stata di 58,9 anni e il 64,4% di sesso maschile.

Come effetto dell’evoluzione epidemiologica del contagio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato presso centri clinici americani, il 15,3% in Europa e il 4,9% in Asia.

La maggior parte dei pazienti arruolati presentava all’arruolamento una o più patologie concomitanti e, tra queste, l’epertensione e l’obesità sono state quelle più frequentemente riscontrate.

In media il tempo intercorso tra l’insorgenza dei sintomi e la randomizzazione è risultato di 9 giorni.

In totale, 957 pazienti hanno manifestato una forma grave di malattia e di questi, il 26,8% mostrava uno stato clinico rispondente alla categoria 7 (pazienti ospedalizzati per i quali è necessaria la ventilazione meccanica invasiva o l’ossigenazione extracorporea a membrana), il 18,2% alla categoria nella categoria 6 (pazienti ospedalizzati per i quali si rende necessaria la ventilazione meccanica non invasiva), il 41,0% nella categoria 5 (pazienti ospedalizzati per i quali è necessaria l’ossigeno-terapia) e il 13% nella categoria 4 (pazienti ospedalizzati per i quali non è necessaria l’ossigeno-terapia, ma trattati farmacologicamente).

Nello studio su pazienti COVID-19 pazienti trattati con idrossiclorichina, con glucocorticoidi o con remdesivir

Nel corso dello studio 373 pazienti sono stati trattati con idrossiclorochina e 241 con glucocorticoidi. Relativamente all’obiettivo primario dello studio, è stato osservato che per i pazienti assegnati al gruppo remdesevir il tempo di recupero è stato più breve con un aumento del tasso di recupero del 29% rispetto al placebo (10 giorni in mediana rispetto ai 15 osservati con il placebo; rapporto tra i tassi di recupero, 1,29; intervallo di confidenza al 95% [IC], 1,12-1,49; p <0,001).

La stessa analisi, ma relativa ai pazienti con un grave stato clinico (N=957) ha dimostrato che i soggetti trattati con l’antivirale hanno ottenuto il recupero clinico 7 giorni prima rispetto al placebo con un aumento del tasso di recupero del 31% (rapporto tra i tassi di recupero, 1,31; intervallo di confidenza al 95% [IC], 1,12-1,52).

Il più elevato tasso di recupero è stato riscontrato nei pazienti assegnati, rispetto al loro stato clinico al basale, nella categoria 5 (rapporto tra i tassi di recupero, 1,45; intervallo di confidenza al 95% [IC], 1,18-1,79).

Un’analisi condotta correggendo per il punteggio al basale, considerato come covariata, ha prodotto risultati simili in termini di stima dell’effetto del trattamento.

I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dall’insorgenza dei sintomi hanno mostrato un tasso di recupero pari a 1,37 (intervallo di confidenza al 95% [IC], 0,94-1,52). Il beneficio di remdesevir è risultato più evidente quando somministrato nelle fasi iniziali della malattia.

Anche dalle analisi di sensibilità i dati sono risultati a favore del remdesevir con un aumento del tasso di recupero del 28%.

Anche l’obiettivo secondario chiave dello studio, relativo allo stato clinico al giorno 15, è stato raggiunto.

I pazienti che avevano ricevuto remdesivir hanno avuto il 50% di probabilità in più di migliorare entro il giorno 15 rispetto a quelli assegnati al placebo (OR, 1,5; IC 95%, 1,2-1,9), e l’effetto è stato mantenuto fino al giorno 29.

Anche in termini di mortalità, un altro obiettivo secondario dello studio, la popolazione trattata con remdesevir ha mostrato una tendenza alla riduzione, rispetto al placebo sia al giorno 15 (6,7% vs 11,9%; hazard ratio-HR, 0,55; IC 95%, 0,36-0,83) che al giorno 29 (11,4 % vs. 15,2%, HR 0,73; IC 95%, 0,52-1,03).

Un’analisi post-hoc, condotta con l’obiettivo di verificare eventuali differenze in termini di mortalità in base allo stato clinico al basale, ha dimostrato che nei pazienti per i quali l’ossigeno-terapia era necessaria (categoria 5) il remdesevir ha portato ad una riduzione significativa della mortalità al giorno 15 (3,1% vs 10,5%; HR, 0,28; IC 95%, 0,12-0,66) e al giorno 29 (4% vs 13%; HR, 0,30; IC 95%, 0,14-0,64).

Inoltre, pazienti trattati con remdesevir hanno mostrato un tempo al miglioramento della condizione clinica al basale più breve rispetto a quelli assegnati al gruppo placebo (in mediana 7 giorni vs 9 giorni con tasso di recupero con un tasso di recupero pari a 1.23; IC 95%, 1.08 to 1.41).

I pazienti nel braccio di trattamento con remdesivir hanno avuto un tempo di dimissione più breve o un punteggio NEWS di ≤ 2 rispetto al placebo, con un tempo mediano alla dimissione o NEWS ≤2 di 8 giorni con remdesivir e di 12 giorni con il placebo (HR: 1,27; IC 95%, 1,10-1,46). Inoltre, con il remdesevir si è osservato anche una riduzione della durata della degenza ospedaliera, oltre che del numero di giorni mediani con supporto di ossigeno (13 giorni vs 21 giorni) e dell’incidenza di ventilazione meccanica o di ossigenazione extracorporea a membrana.

In termini di tollerabilità, nel corso dello studio 131 su 532 pazienti trattati con l’antivirale sperimentale hanno manifestato eventi avversi gravi; in particolare, con remdesevir sono stati osservati 47 casi di insufficienza respiratoria grave rispetto contro gli 80, invece, nel gruppo placebo.

Nessun decesso è stato correlato al trattamento farmacologico.

In 273 pazienti trattati con l’antivirale si sono manifestati eventi avversi di grado 3 o 4 rispetto ai 295 soggetti del gruppo placebo.

Gli eventi avversi non gravi comunemente osservati sono stati: riduzione della filtrazione glomerulare, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione della conta linfocitaria, insufficienza respiratoria, anemia, piressia, iperglicemia, aumento dei livelli ematici della creatinina e del glucosio. In termini di incidenza, tali eventi avversi sono risultati confrontabili tra i due bracci di trattamento.

In conclusione i risultati del presente studio hanno dimostrato che remdesevir è superiore al placebo nel ridurre il tempo di recupero in soggetti adulti, ospedalizzati per Covid-19 rispetto al placebo.

Riferimenti bibliografici

Riferimento bibliografico: Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R, Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz-Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 Study Group Members. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020 Oct 8:NEJMoa2007764. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Epub ahead of print. PMID: 32445440; PMCID: PMC7262788.

Per approfondire su Remdesivir COVID-19:

COVID-19, New England Journal of Medicine pubblica studio su effetti benefici del Remdesivir

Fonte dell’articolo:

Articolo a cura di Dott.ssa Concetta Rafaniello Società Italiana Farmacologia