Ipercolesterolemia familiare: cos’è e come trattarla
L’ipercolesterolemia familiare, una malattia genetica rara che provoca gravi conseguenze per la salute (ad esempio infarto e ictus) che richiede appropriate misure di contenimento con opportuni farmaci e un appropriato stile di vita.
Cosa significa ipercolesterolemia? E cosa significa familiare?
L’ipercolesterolemia è una condizione clinica caratterizzata da un eccesso di colesterolo nel sangue.
Il colesterolo è un componente dei lipidi, di norma assunto con la dieta ma che può essere anche prodotto dall’organismo.
E’ molto importante per la vita perché viene utilizzato per la formazione delle membrane delle cellule (per assicurarne la funzione), protegge i neuroni e i nervi cranici.
Il colesterolo è utilizzato anche per la sintesi di altre molecole, tre la quali ci sono gli acidi biliari (importanti per la digestione), alcuni ormoni e la Vitamina D.
Solo se presente in eccesso, rispetto a questi fabbisogni, può causare gravi danni.
In caso di ipercolesterolemia, il colesterolo si accumula nel sangue sotto forma di lipoproteine leggere (LDL), particolari aggregati di grassi e proteine, dette anche “colesterolo cattivo” che favoriscono la formazione di placche nella parete delle arterie (placche aterosclerotiche).
Questo accade quando i pazienti hanno livelli di colesterolo talmente alti che non riescono ad eliminarlo attraverso i meccanismi fisiologici del fegato.
L’accumulo di LDL nel sangue alla fine porta alla formazione dell’ateroma (un ingombro fisico al normale flusso del sangue) che può portare alle conseguenze più gravi come angina, infarto, ictus, nel cuore, ma anche in altri organi quali cervello, reni, polmoni e lo stesso fegato.
L’ipercolesterolemia è familiare quando viene trasmessa alla progenie
Ciò è dovuto a modificazioni di un gene che contiene le informazioni per fabbricare una proteina del fegato, il recettore per le LDL (LDLR) che riconosce le LDL, le sottrae alla circolazione sanguigna e le trasporta nelle cellule del fegato che poi provvedono a eliminarle.
Questa alterazione genica causa accumulo delle LDL nel sangue.
Ad oggi, si conoscono più di 600 alterazioni nel gene delle LDL che causano l’ipercolesterolemia familiare. Inoltre, le persone con questa patologia possono portare variazioni in altri geni coinvolti nel metabolismo delle lipoproteine come, ad esempio, il gene APOB (apoproteina B presente nelle LDL) e il gene PCSK9 (proteina che degrada i recettori per le LDL).
Nonostante sia noto che l’accumulo di colesterolo può essere dannoso, si stima che fino a un terzo dei casi di infarto che avvengono prima dei 40 anni siano dovuti proprio ad una ipercolesterolemia familiare non diagnosticata o curata in modo inappropriato.
Più comune è l’ipercolesterolemia multifattoriale causata da fattori ambientali (una dieta ad alto contenuto di grassi soprattutto se associata a inattività fisica) anche in presenza di fattori genetici predisponenti.
Le forme con cui si manifesta l’ipercolesterolemia familiare
Questa malattia si può presentare in 2 forme diverse: una meno grave (eterozigote, 1 caso ogni 500 individui circa) e una più grave (omozigote, 1 caso ogni 1.000.000 individui)1,2.
La forma eterozigote è spesso asintomatica e viene diagnosticata solo in base alla ricerca dei livelli di colesterolo nel sangue. Il fegato fa fatica ad eliminare le LDL perché i recettori per le LDL sono prodotti in numero insufficiente, a cui consegue un aumento nel sangue di 2 o 3 volte rispetto ai valori normali.
Questa forma può condurre ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari in età adulta.
La forma omozigote è caratterizzata dall’insorgenza di malattie cardiovascolari anche in giovane età e dalla presenza di accumuli caratteristici di grasso come xantomi (noduli di colore giallastro sulle nocche delle mani e sul tendine di Achille) e xantelasmi (placche giallastre sulle palpebre e intorno agli occhi).
Il difetto genetico viene ereditato da entrambi i genitori e, il rischio di infarto in assenza di terapia, si osserva già intorno ai 15-20 anni di età.
Infatti, in questa condizione, il fegato non riesce a metabolizzare le lipoproteine che rimangono nel sangue che quindi si accumulano portando alle disfunzioni illustrate in precedenza e creano una situazione incompatibile con la vita.
Ipercolesterolemia familiare, quali sono le probabilità di trasmissione della malattia ai figli?
Dal momento che ciascuno di noi possiede due copie di ciascun gene, ciascuna ereditata da un genitore, avremo la forma eterozigote quando ereditiamo una copia alterata e una sana.
Al contrario, avremo la forma omozigote se ereditiamo entrambe le copie del gene malato da entrambi i genitori.
Va detto che questa forma è molto rara perché si verifica solo quando entrambi i genitori posseggono il gene che causa la patologia e quindi ciascuno di essi è in grado di trasmettere una copia della stessa alterazione genica.
L’ipercolesterolemia familiare prende il nome di patologia eterozigote composta nei rari casi in cui si ereditano due diversi tipi di alterazioni geniche, una da ciascun genitore.
È particolarmente importante che i bambini che hanno il rischio di manifestare la patologia vengano diagnosticati e trattati precocemente.
Oggi è possibile diagnosticare la patologia attraverso test genetici che cercano gli errori (alterazioni geniche) sui geni LDLR, ApoB e PCSK9.
Dunque solo le forme di ipercolesterolemia familiare sono trasmissibili.
Tuttavia, le forme multifattoriali che si verificano principalmente a causa di uno stile di vita scorretto (accumulo di colesterolo con la dieta), possono essere caratterizzate anche da una predisposizione genetica.
Infatti, in questi soggetti possono essere presenti deficit genetici che compromettono la capacità dell’organismo di compensare adeguatamente l’eccesso lipidico della dieta.
Per esempio, quando il fegato è saturato da colesterolo assunto con gli alimenti, si può verificare la soppressione della produzione dei recettori che catturano le LDL che circolano nel sangue.
Una situazione molto simile a quella che si verifica durante l’ipercolesterolemia familiare sebbene meno grave.
In questo caso la concentrazione di colesterolo totale nel sangue risulta sopra la norma ed è di solito compresa tra 240 e 350 mg/dl rispetto a quella normale fissata convenzionalmente intorno a 200 – 240 mg/dl.
Una curiosità: questa malattia potrebbe essere stata tramandata nei secoli
Una attenta osservazione del famoso quadro della Gioconda mostra la possibilità che Monna Lisa già in giovane età soffrisse di ipercolesterolemia familiare.
Infatti, Leonardo ritrae fedelmente anche i tipici depositi di grasso sulle mani e in prossimità degli occhi (oggi noti come xantomi e xantelasmi) che indicano con certezza la presenza della patologia. Se questo è vero, si dimostra che l’ipercolesterolemia familiare è una malattia conservata nei secoli (un caso documentato già nel 1500).
Quali sono oggi le possibilità per curare l’ipercolesterolemia familiare?
La possibilità di curare la malattia dipende dalla gravità. In più i fattori di rischio (dieta, fumo, età, storia familiare e personale di ipercolesterolemia, presenza di altre patologie) possono peggiorare il quadro patologico complessivo.
Per trattare l’ipercolesterolemia familiare, si può far uso di farmaci di nuova generazione ma si deve contemporaneamente agire anche con una opportuna modificazione dello stile di vita.
Nei casi di gravità intermedia (ipercolesterolemia familiare eterozigote), la terapia farmacologica a base di statine (farmaci inibitori della sintesi del colesterolo che inducono aumento della sintesi dei recettori LDLR) e la combinazione con ezetimibe (inibitori dell’assorbimento di colesterolo) o farmaci inibitori della PCSK9 (cioè inibitori della proteina PCSK9 il cui ruolo è quello di distruggere i recettori epatici che catturano le LDL) consente di migliorare l’attività della copia sana del gene LDLR e di ridurre l’accumulo di colesterolo nel sangue.
Di recente approvazione c’è anche l’acido bempedoico, un farmaco che agisce nel fegato inibendo l’enzima ATP citrato liasi, una molecola coinvolta nel processo di sintesi endogena del colesterolo.
Questo meccanismo d’azione consente di agire sulla quantità di colesterolo prodotto, intervenendo a monte rispetto al sito d’azione delle statine, e di stimolare l’espressione dei recettori LDL per compensare la ridotta sintesi.
A differenza delle statine, l’acido bempedoico non è attivo nel muscolo scheletrico, e ciò diminuisce la possibilità di avere gli eventi indesiderati tipici delle statine.
Anche questo farmaco può essere associato ad ezetimibe con effetti favorevoli.
L’ipercolesterolemia familiare omozigote fino a poco tempo fa si considerava una patologia incurabile.
La terapia a base di statine non è efficace su questa patologia. Infatti, le statine che agiscono sui meccanismi che portano alla produzione di colesterolo endogeno, non possono stimolare la sintesi dei recettori per le LDL.
Per eliminare il colesterolo LDL dall’organismo di questi pazienti si deve ricorrere alla plasmaferesi, una tecnica che permette di filtrare il sangue eliminando i grassi, analogamente a quanto si fa con la dialisi quando i reni non funzionano.
Tuttavia si tratta di una procedura invasiva con impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti.
Le ultime ricerche in materia di ipercolesterolemia familiare
Negli ultimi anni, la ricerca ha portato allo sviluppo di farmaci specifici anche per la forma omozigote della ipercolesterolemia familiare, migliorando notevolmente l’aspettativa e la qualità di vita dei pazienti che ne soffrono.
Ad esempio, il farmaco lomitapide (assunto per via orale) porta a far scendere marcatamente i livelli plasmatici di colesterolo LDL in questi pazienti.
Lomitapide inibisce una proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi (MTP) che consente l’incorporazione di questi lipidi insieme all’apoproteina B100 nelle VLDL nascenti.
Ne consegue la riduzione dell’apoproteina B100 e delle LDL anche nei pazienti in cui la malattia ha causato la totale assenza del recettore LDL.
Un altro farmaco di nuova generazione è il mipomersen, un oligonucleotide antisenso capace di degradare le apoproteine B100 che prendono parte alla formazione delle LDL, riducendo così il numero di queste ultime.
Evolocumab e alirocumab sono invece due anticorpi monoclonali che inibiscono l’attività della proteina PCSK9 nel sangue.
Tuttavia, affinché questi due farmaci possano avere effetto, è necessario che almeno una piccola parte dei recettori per le LDL sia presente e funzionante.
Tra i farmaci ancora in fase di sviluppo clinico c’è l’inclisiran un farmaco biologico (cosiddetto siRNA) che blocca la trascrizione del DNA e la sintesi della proteina PCSK9 nel fegato.
Risultati positivi sono stati raggiunti di recente con l’evinacumab, un anticorpo monoclonale inibitore della proteina simil-angiopoietina 3 (ANGPTL3), una molecola sintetizzata dal fegato il cui ruolo è di aumentare i livelli di colesterolo-LDL e trigliceridi impedendone la degradazione.
Anche questo nuovo farmaco ha mostrato efficacia nei pazienti in cui il recettore LDL non è funzionante3,4.
Di recente sono stati fatti anche alcuni tentativi per cercare di capire se la terapia genica, con l’introduzione del gene sano nel DNA del paziente, possa funzionare 5.
Da questo elenco di possibili terapie per l’ipercolesterolemia familiare, si può capire quanto la ricerca si stia dando da fare per fornire soluzione a questi pazienti che, ancorché rari, sono afflitti da questa grave patologia, riducendo il rischio di conseguenze fatali.
Tuttavia, come sempre accade con i nuovi farmaci, è bene usare una parola di cautela sul loro utilizzo cronico dal momento che le conoscenze sui loro possibili effetti collaterali potranno essere più chiare solo con l’esperienza (farmacovigilanza), ragion per cui il loro uso in pediatria va valutato attentamente, naturalmente con il fine ultimo di offrire a questi “piccoli” pazienti la possibilità di condurre una vita “normale”.
Riferimenti bibliografici e sitografici per l’articolo su ipercolesterolemia familiare
1 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. Atherosclerosis. 2019 Nov;290:140-205. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014.
2 Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG, Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):50-67. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30264-5.
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5 A review of gene- and cell-based therapies for familial hypercholesterolemia. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. 2019 May;143:119-132. doi: 10.1016/j.phrs.2019.03.016.