Tumori infantili, un nuovo approccio terapeutico chemio-free per neuroblastoma e medullo blastoma infantile
Pediatria, tumori infantili: un team di ricercatori della Sapienza, sono riusciti a dimostrare l’efficacia di due farmaci per la soppressione di cellule tumorali MYCN, all’origine del neuroblastoma e del medullo blastoma infantile
Diverse neoplasie maligne fra cui molte frequenti nell’età pediatrica, come il neuroblastoma, il rabdomiosarcoma e il medulloblastoma, possono derivare dall’attivazione dell’oncogene MYCN, un gene che potenzialmente favorisce lo sviluppo delle cellule in senso tumorale.
Questi tumori infantili sono accomunati da elevata aggressività e resistenza alle terapie antitumorali convenzionali
Essi non sono a oggi aggredibili con terapie a bersaglio molecolare, per indisponibilità di farmaci specifici, ovvero quelli contro il fattore di trascrizione MYCN.
Negli ultimi dieci anni, nell’ottica di identificare potenziali bersagli, il Laboratorio di Genetica molecolare del cancro del Dipartimento di Medicina molecolare coordinato da Giuseppe Giannini si è focalizzato sullo stress replicativo e sui conseguenti danni al genoma indotti da MYCN, che rendono le cellule tumorali guidate da questo oncogene fortemente dipendenti dall’attività di alcune proteine, coinvolte nell’attenuazione dello stress replicativo e nella riparazione dei danni al Dna.
Nel loro ultimo lavoro, pubblicato sulla rivista Oncogene e finanziato dall’Associazione Italiana per la ricerca sul cancro (Airc) e dall’Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti, i ricercatori del Dipartimento di Biologia e biotecnologie e quello di Medicina sperimentale della Sapienza, con l’Istituto di ricerca Giannina Gaslini di Genova, con gli ospedali Sant’Andrea e Bambino Gesù di Roma e con l’Istituto italiano di tecnologia, hanno dimostrato l’attività sinergica di due specifici inibitori nell’uccidere le cellule di tumori MYCN-dipendenti.
La loro azione infatti, da un lato, incrementa il danno al Dna e, dall’altro, impedisce l’attivazione dei freni molecolari che bloccano i processi di replicazione del Dna e di divisione cellulare, condizione che porta le cellule tumorali alla morte per “catastrofe mitotica”.
SALUTE DEL BAMBINO: APPROFONDISCI LA CONOSCENZA DI MEDICHILD VISITANDO LO STAND IN EMERGENCY EXPO
I tumori infantili e la combinazione di inibitori
“L’idea di testare la combinazione dei due inibitori – spiega Giuseppe Giannini – nasce dall’evidenza che gli inibitori di PARP, proteine coinvolte nella riparazione del danno al Dna, incrementano lo stress replicativo nei tumori MYCN-dipendenti, ma allo stesso tempo attivano dei meccanismi di blocco del ciclo cellulare, mediati dalla proteina CHK1, che proteggono le cellule tumorali dagli effetti deleteri dell’inibizione di PARP”.
“L’inibizione combinata di PARP e CHK1 – prosegue Stefano di Giulio della Sapienza, primo nome dello studio – eliminerebbe quest’ultimo meccanismo di protezione, causando la morte inesorabile della cellula, come un’automobile che percorre una strada in discesa, con il motore in avaria e anche i freni rotti!”.
Le potenzialità di questa combinazione farmacologica sono state testate con successo prima in modelli preclinici di neuroblastoma e medulloblastoma in vitro e in vivo e poi anche in modelli animali delle stesse neoplasie, osservando una significativa riduzione della crescita tumorale e un aumento della sopravvivenza negli animali trattati con la combinazione rispetto ai gruppi di controllo.
“L’attività sinergica dei due inibitori – aggiunge Valeria Colicchia di Sapienza – ci ha inoltre permesso di ridurre il dosaggio dell’inibitore di CHK1 da somministrare in vivo, riducendo notevolmente i problemi di tossicità associati a questo tipo di farmaco, ma mantenendo comunque una forte efficacia antitumorale”.
“Considerando lo stato avanzato di sviluppo e sperimentazione di questi due farmaci – conclude Marialaura Petroni di Sapienza, altra coordinatrice del lavoro – ci aspettiamo che questo nuovo approccio terapeutico possa essere prontamente traslato in nuovi trial clinici”.
Secondo gli autori, dunque, la combinazione farmacologica degli inibitori di PARP e di CHK1 può rappresentare un nuovo e valido approccio terapeutico chemio-free per il trattamento dei tumori dipendenti da MYCN.
L’articolo su combinazione di PARP e CHK1 nell’inibizione di tumori infantili:
Riferimenti:
A combination of PARP and CHK1 inhibitors efficiently antagonizes MYCN-driven tumors – Stefano Di Giulio, Valeria Colicchia, Fabio Pastorino, Flaminia Pedretti, Francesca Fabretti, Vittoria Nicolis di Robilant, Valentina Ramponi, Giorgia Scafetta, Marta Moretti, Valerio Licursi, Francesca Belardinilli, Giovanna Peruzzi, Paola Infante, Bianca Maria Goffredo, Anna Coppa, Gianluca Canettieri, Armando Bartolazzi, Mirco Ponzoni, Giuseppe Giannini & Marialaura Petroni – Oncogene (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-021-02003-0
Per approfondire:
Bambino Gesu’, identificato nuovo gene causa ritardo neurosviluppo: la mutazione del gene YIF1B
Neuroblastoma: identificati due “marcatori” che predicono le possibilità di sopravvivenza