Kindergeneeskunde, kanker bij kinderen: een team van onderzoekers van de Sapienza Universiteit van Rome is erin geslaagd de werkzaamheid aan te tonen van twee geneesmiddelen voor de onderdrukking van MYCN-tumorcellen, de oorsprong van neuroblastoom en medullus blastoom bij kinderen

Verschillende kwaadaardige neoplasmata, waarvan er vele vaak voorkomen bij kinderen, zoals neuroblastoom, rabdomyosarcoom en medulloblastoom, kunnen het gevolg zijn van de activering van het MYCN-oncogen, een gen dat mogelijk de ontwikkeling van tumorachtige cellen bevordert.

Deze vormen van kanker bij kinderen delen een hoge mate van agressiviteit en resistentie tegen conventionele antikankertherapieën

Ze kunnen niet worden aangevallen met moleculair gerichte therapieën vanwege het gebrek aan specifieke medicijnen, dwz diegene die gericht zijn op de MYCN-transcriptiefactor.

Met het oog op het identificeren van potentiële doelwitten heeft het Laboratorium voor Moleculaire Genetica van Kanker van de Afdeling Moleculaire Geneeskunde, gecoördineerd door Giuseppe Giannini, zich de afgelopen tien jaar gericht op replicatieve stress en de daaruit voortvloeiende schade aan het genoom veroorzaakt door MYCN, waardoor tumorcellen gedreven door dit oncogen, sterk afhankelijk van de activiteit van bepaalde eiwitten die betrokken zijn bij het verminderen van replicatieve stress en het herstellen van DNA-schade.

In hun laatste werk, gepubliceerd in het tijdschrift Oncogene en gefinancierd door de Italiaanse Vereniging voor Kankeronderzoek (Airc) en het Pasteur Instituut Italië-Fondazione Cenci Bolognetti, onderzoekers van de Afdeling Biologie en Biotechnologie en de Afdeling Experimentele Geneeskunde aan de La Sapienza Universiteit , hebben samen met het onderzoeksinstituut Giannina Gaslini in Genua, de ziekenhuizen Sant'Andrea en Bambino Gesù in Rome en het Italiaanse Instituut voor Technologie de synergetische activiteit aangetoond van twee specifieke remmers bij het doden van MYCN-afhankelijke tumorcellen.

Hun actie verhoogt in feite enerzijds de DNA-schade en voorkomt anderzijds de activering van de moleculaire remmen die de processen van DNA-replicatie en celdeling blokkeren, een aandoening die kankercellen tot de dood leidt door 'mitotische catastrofe' .

KINDERGEZONDHEID: LEES MEER OVER MEDICHILD DOOR EEN BEZOEK AAN DE STAND OP EMERGENCY EXPO

Kanker bij kinderen en de combinatie van remmers

Het idee om de combinatie van de twee remmers te testen”, legt Giuseppe Giannini uit, “komt voort uit het bewijs dat PARP-remmers, eiwitten die betrokken zijn bij het herstel van DNA-schade, de replicatieve stress in MYCN-afhankelijke tumoren verhogen, maar tegelijkertijd de celcyclusblokkering activeren. mechanismen, gemedieerd door het CHK1-eiwit, die tumorcellen beschermen tegen de schadelijke effecten van PARP-remming".

"De gecombineerde remming van PARP en CHK1", vervolgt Stefano di Giulio van de Universiteit Sapienza, de voornaam van de studie, "zou het laatste beschermende mechanisme elimineren, wat de onverbiddelijke dood van de cel zou veroorzaken, zoals een auto die op een bergafwaarts rijdt, met een falende motor en zelfs kapotte remmen!

Het potentieel van deze farmacologische combinatie werd met succes getest, eerst in preklinische modellen van neuroblastoom en medulloblastoom in vitro en in vivo, en vervolgens ook in diermodellen van dezelfde neoplasmata, waarbij een significante vermindering van tumorgroei en verhoogde overleving werd waargenomen bij dieren die met de combinatie werden behandeld vergeleken met controlegroepen.

"De synergetische activiteit van de twee remmers", voegt Valeria Colicchia van Sapienza toe, "heeft ons ook in staat gesteld om de dosering van de CHK1-remmer die in vivo moet worden toegediend te verlagen, waardoor de toxiciteitsproblemen die met dit type geneesmiddel gepaard gaan, aanzienlijk worden verminderd, terwijl nog steeds behoud van een sterke anti-tumor werkzaamheid.

"Gezien de geavanceerde staat van ontwikkeling en testen van deze twee geneesmiddelen", concludeert Marialaura Petroni van Sapienza University, de andere coördinator van het werk, "verwachten we dat deze nieuwe therapeutische benadering gemakkelijk kan worden vertaald in nieuwe klinische onderzoeken".

Volgens de auteurs kan daarom de farmacologische combinatie van PARP- en CHK1-remmers een nieuwe en valide chemovrije therapeutische benadering vertegenwoordigen voor de behandeling van MYCN-afhankelijke tumoren.

Het artikel over de combinatie van PARP en CHK1 bij de remming van kindertumoren:

s41388-021-02003-0

Referenties:

Een combinatie van PARP- en CHK1-remmers antagoneert efficiënt MYCN-aangedreven tumoren - Stefano Di Giulio, Valeria Colicchia, Fabio Pastorino, Flaminia Pedretti, Francesca Fabretti, Vittoria Nicolis di Robilant, Valentina Ramponi, Giorgia Scafetta, Marta Moretti, Valerio Licursi, Francesca Belardinilli Giovanna Peruzzi, Paola Infante, Bianca Maria Goffredo, Anna Coppa, Gianluca Canettieri, Armando Bartolazzi, Mirco Ponzoni, Giuseppe Giannini & Marialaura Petroni – Oncogene (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-021-02003-0

Lees ook:

Botcysten bij kinderen, het eerste teken kan een 'pathologische' breuk zijn

Intraperitoneale chemotherapie: effectiviteit voor bepaalde darm- en gynaecologische kankers

Bron:

Polikliniek Umberto I