Pediatria, câncer infantil: uma equipe de pesquisadores da Universidade Sapienza de Roma conseguiu demonstrar a eficácia de dois medicamentos para a supressão de células tumorais MYCN, a origem do neuroblastoma e o blastoma medular infantil

Diversas neoplasias malignas, muitas das quais comuns em crianças, como neuroblastoma, rabdomiossarcoma e meduloblastoma, podem resultar da ativação do oncogene MYCN, um gene que potencialmente promove o desenvolvimento de células tumorais.

Esses cânceres infantis compartilham um alto grau de agressividade e resistência às terapias anticâncer convencionais

Eles não podem ser atacados com terapias direcionadas molecularmente devido à falta de medicamentos específicos, ou seja, aqueles direcionados ao fator de transcrição MYCN.

Na última década, com o objetivo de identificar potenciais alvos, o Laboratório de Genética Molecular do Câncer do Departamento de Medicina Molecular coordenado por Giuseppe Giannini tem se concentrado no estresse replicativo e no consequente dano ao genoma induzido pelo MYCN, que forma as células tumorais impulsionado por este oncogene altamente dependente da atividade de certas proteínas envolvidas na atenuação do estresse replicativo e no reparo de danos ao DNA.

Em seu último trabalho, publicado na revista Oncogene e financiado pela Associação Italiana para Pesquisa do Câncer (Airc) e o Instituto Pasteur Itália-Fondazione Cenci Bolognetti, pesquisadores do Departamento de Biologia e Biotecnologia e do Departamento de Medicina Experimental da Universidade La Sapienza , juntamente com o Instituto de Pesquisa Giannina Gaslini em Gênova, os hospitais Sant'Andrea e Bambino Gesù em Roma e o Instituto Italiano de Tecnologia, demonstraram a atividade sinérgica de dois inibidores específicos na morte de células tumorais dependentes de MYCN.

Sua ação, de fato, aumenta os danos ao DNA e, por outro, impede a ativação dos freios moleculares que bloqueiam os processos de replicação e divisão celular do DNA, condição que leva as células cancerosas à morte por 'catástrofe mitótica' .

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Cânceres infantis e a combinação de inibidores

A ideia de testar a combinação dos dois inibidores ”, explica Giuseppe Giannini,“ decorre da evidência de que os inibidores de PARP, proteínas envolvidas no reparo de danos ao DNA, aumentam o estresse replicativo em tumores dependentes de MYCN, mas ao mesmo tempo ativam o bloqueio do ciclo celular mecanismos, mediados pela proteína CHK1, que protegem as células tumorais dos efeitos deletérios da inibição de PARP ”.

“A inibição combinada de PARP e CHK1”, continua Stefano di Giulio, da Sapienza University, o primeiro nome do estudo, “eliminaria o último mecanismo de proteção, causando a morte inexorável da célula, como um carro descendo uma estrada com um motor falhando e até freios quebrados!

O potencial desta combinação farmacológica foi testado com sucesso primeiro em modelos pré-clínicos de neuroblastoma e meduloblastoma in vitro e in vivo, e depois também em modelos animais das mesmas neoplasias, observando uma redução significativa no crescimento do tumor e aumento da sobrevida em animais tratados com a combinação em comparação com os grupos de controle.

“A atividade sinérgica dos dois inibidores”, acrescenta Valeria Colicchia da Sapienza, “também nos permitiu reduzir a dosagem do inibidor CHK1 a ser administrado in vivo, reduzindo significativamente os problemas de toxicidade associados a este tipo de medicamento, ainda mantendo uma forte eficácia antitumoral.

“Considerando o estado avançado de desenvolvimento e testes dessas duas drogas”, conclui Marialaura Petroni, da Sapienza University, a outra coordenadora do trabalho, “esperamos que essa nova abordagem terapêutica possa ser prontamente traduzida em novos ensaios clínicos”.

De acordo com os autores, portanto, a combinação farmacológica de inibidores de PARP e CHK1 pode representar uma nova e válida abordagem terapêutica sem quimio para o tratamento de tumores dependentes de MYCN.

O artigo sobre a combinação de PARP e CHK1 na inibição de tumores infantis:

s41388-021-02003-0

Referências:

Uma combinação de inibidores de PARP e CHK1 antagoniza eficientemente os tumores guiados por MYCN - Stefano Di Giulio, Valeria Colicchia, Fabio Pastorino, Flaminia Pedretti, Francesca Fabretti, Vittoria Nicolis di Robilant, Valentina Ramponi, Giorgia Scafetta, Marta Moretti, Valerio Licursi, Francesca Belardinilli, Francesca Belardinilli Giovanna Peruzzi, Paola Infante, Bianca Maria Goffredo, Anna Coppa, Gianluca Canettieri, Armando Bartolazzi, Mirco Ponzoni, Giuseppe Giannini e Marialaura Petroni - Oncogene (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-021-02003-0

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Fonte:

Policlínica Umberto I