Doença de Erdheim-Chester: um grupo de pesquisadores do Hospital San Raffaele lançou uma nova luz sobre a natureza inflamatória da doença, abrindo caminho para novas estratégias de tratamento

Erdheim-Chester é uma doença oncoinflamatória extremamente rara

Existem cerca de 700 casos confirmados em todo o mundo e sua manifestação é complexa: é difícil de reconhecer e diagnosticar, bem como de tratar, porque as terapias disponíveis têm efeitos colaterais debilitantes.

Em um estudo publicado na prestigiosa revista Blood, uma equipe internacional de pesquisadores e médicos liderados por Giulio Cavalli, imuno-reumatologista da Unidade de Imunologia, Reumatologia, Alergia e Doenças Raras do IRCCS Ospedale San Raffaele, ajudou a desvendar o mecanismo por trás a tempestade de citocinas que ocorre nos pacientes.

A descoberta, que permite vincular melhor as duas faces da patologia, tumor e inflamação, abre caminho para novas abordagens terapêuticas.

O que é a doença de Erdheim-Chester?

O termo correto para descrevê-la é “neoplasia mieloide inflamatória” e é de fato uma doença clonal, ou seja, causada por um crescimento anormal de uma população de células: em particular, em pacientes com Erdheim-Chester, devido a certas mutações malignas, células mielomonocíticas (um tipo de células imunes) proliferam e se infiltram em vários tecidos.

Como praticamente todos os tecidos do corpo podem ser afetados, a doença apresenta sintomas altamente variáveis.

O pior prognóstico é cardiovascular, pulmonar e sistema nervoso central.

“No entanto, o aspecto neoplásico e invasivo da doença é apenas uma das faces da moeda”, explica Giulio Cavalli.

Muitos dos sintomas observados em pacientes não são tanto causados ​​pela proliferação de células mieloides, mas pela inflamação que essas células causam, que podem danificar tecidos e órgãos a ponto de comprometer suas funções vitais se não tratada. ”

As células mieloides incluem macrófagos, células do sistema imunológico que desempenham um papel fundamental na resposta imunológica inata.

No caso da doença de Erdheim-Chester, essas células se comportam de maneira disfuncional e liberam grandes quantidades de citocinas no sangue e nos tecidos afetados, produzindo um grave estado de inflamação.

O papel da mutação BRAFV600E na doença de Erdheim-Chester

Entender por que isso acontece e qual mecanismo liga as mutações causadoras da doença à ativação pró-inflamatória das células mieloides é a chave para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.

É com esse objetivo que o grupo de médicos e pesquisadores coordenado por Giulio Cavalli se concentrou no estudo da mutação oncogênica mais presente nas células doentes, chamada BRAFV600E.

Esta é uma mutação comum a muitos outros tipos de tumor, incluindo o melanoma, e para a qual foram desenvolvidos medicamentos antitumorais direcionados.

“Esses medicamentos também são a primeira linha de tratamento para a doença de Erdheim-Chester e são muito eficazes para conter sua progressão. O problema é que também são muito tóxicos ”, explica Cavalli.

Este é um grande problema, especialmente para uma doença crônica como Erdheim-Chester, com a qual os pacientes têm que conviver por dezenas e dezenas de anos.

É por isso que as pesquisas não podem parar, principalmente nos mecanismos inflamatórios da doença, que ainda são pouco conhecidos.

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A descoberta de pesquisadores em San Raffaele em Milão

Ao estudar células retiradas de pacientes com Erdheim-Chester e de doadores saudáveis, o grupo San Raffaele descobriu que a mutação BRAFV600E, além de ser uma mutação pró-tumor (ou seja, capaz de promover a proliferação celular descontrolada), também é uma mutação capaz de ativar um programa metabólico e inflamatório em macrófagos que só deve começar após uma infecção viral ou bacteriana.

“Neste estudo, mostramos que a mutação BRAFV600E é diretamente responsável pela ativação imunometabólica e inflamatória das células mieloides: ao introduzi-la, por meio de técnicas de engenharia genética, em macrófagos provenientes do sangue de doadores saudáveis, fomos capazes de nos reproduzir nessas células comportamento inflamatório semelhante ao observado na doença de Erdheim-Chester ”, explica Raffaella Molteni, pesquisadora da equipe do Dr. Cavalli e primeira autora do estudo.

Doença de Erdheim-Chester, novas perspectivas terapêuticas

Essa descoberta pode ter implicações importantes em um futuro próximo.

Existem, de fato, medicamentos, alguns deles já disponíveis, potencialmente capazes de interferir na ativação de macrófagos (um deles, denominado 2DG, está sendo desenvolvido pelo grupo de Alessandra Boletta, também aqui no Hospital San Raffaele, para o tratamento de um completo patologia diferente: rim policístico).

“Se o que encontramos for confirmado, os chamados inibidores do metabolismo imunológico podem ser uma resposta eficaz para esses pacientes, justamente porque são capazes de conter a ativação aberrante de macrófagos”, conclui Giulio Cavalli.

Esta pesquisa soma-se a outras contribuições fundamentais do Ospedale San Raffaele para a compreensão desta rara doença órfã, iniciada anos atrás com as descobertas da Dra. Marina Ferrarini, do Prof. Lorenzo Dagna e do Prof. Claudio Doglioni, que também participaram como colaboradores do atual estude.

A pesquisa realizada pela equipe de Giulio Cavalli, que foi possível graças ao apoio da Associação Italiana de Pesquisa contra o Câncer (AIRC), ganhou uma nova bolsa de prestígio da European Hematology Association (EHA), que permitirá a equipe continue ao longo do caminho que eles traçaram.

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Fonte:

GDS