Cabotegravir, en WHO-studie: HIV Prevention Trials Network-studien (HPTN 084) om säkerheten och effekten av det långverkande injicerbara antiretrovirala läkemedlet cabotegravir (CAB LA), för profylax före exponering (PrEP) hos HIV-infekterade kvinnor, slutade tidigt av försöks- och säkerhetsövervakningsnämnden (DSMB) eftersom resultaten visade att CAB LA var mycket effektivt för att förhindra HIV-förvärv.

Cabotegravir: Studiedesign

HPTN 084 registrerade 3,223 kvinnor i åldrarna 18-45 år som hade risk för att få HIV-infektion på 20 platser i sju länder i Afrika söder om Sahara (Botswana, Kenya, Malawi, Sydafrika, eSwatini, Uganda och Zimbabwe).

Studien randomiserade deltagarna till en av två armar:

• Arm A - CAB LA (som en intramuskulär injektion var 8: e vecka) och daglig oral TDF / FTC placebo.
• Arm B - daglig oral TDF / FTC och intramuskulär CAB LA placebo var 8: e vecka.

Cabotegravir, resultat

Trettioåtta kvinnor i försöket fick HIV.

Fyra randomiserades till den långverkande cabotegravir-armen och 34 randomiserades till den dagliga, orala FTC / TDF-armen. Detta översattes till en HIV-förekomst på 0.21% (95% KI 0.06% - 0.54%) i cabotegravir-gruppen och 1.79% (95% KI 1.24% -2.51%) i FTC / TDF-gruppen.

Medan båda metoderna var mycket effektiva för att förhindra HIV-förvärv var långverkande cabotegravir 89% (95% KI 68-96%) mer effektivt än FTC / TDF.

Dessa resultat visar att CAB LA är signifikant effektivare för att förhindra HIV-förvärv än oral PrEP i en avsikt att behandla analys från denna studie.

CAB LA och oral FTC / TDF tolererades båda väl och de flesta biverkningar var lindriga eller måttliga i svårighetsgrad och i hög grad balanserade mellan båda behandlingsarmarna.

Reaktionerna på injektionsstället var låga i båda grupperna, men högre i CAB LA-armen och gastrointestinala störningar och illamående var vanligare i FTC / TDF-armen.

Det fanns inga avbrott på grund av reaktioner på injektionsstället eller intolerans vid injektionen i någon av studierna.

Konsekvenser av resultaten

Kvinnor i de länder där rättegången genomfördes och i östra och södra Afrika fortsätter att uppleva hög HIV-förekomst.

Det behövs mer effektiva och acceptabla HIV-förebyggande val för kvinnor.

Medan oral PrEP är mycket effektivt för att förebygga hiv hos kvinnor när det tas enligt föreskrifter, har vissa kvinnor det svårt att ta en daglig tablett, och inkonsekvent användning av oral PrEP minskar förebyggande effekten.

En långverkande injicerbar formulering har potential att förbättra den förebyggande effekten utan att förlita sig på att följa en daglig oral PrEP-behandling och att öka förebyggande val och acceptans bland kvinnor.

En långverkande PrEP-produkt kan erbjuda ett bättre val för kvinnor med betydande HIV-risk som antingen inte vill ta eller kämpar med att ta en daglig tablett.

Dessa resultat strider inte mot bevis som visar att konsekvent användning av oral PrEP är mycket effektiv, vilket har visats i flera försök.

Att följa det dagliga doseringsschemat är dock viktigt. Till och med korta förfall när du tar oral PrEP kan minska skyddet mot HIV-förvärv.

CAB LA (Cabotegravir) tillgänglighet

Nu när försöket på kvinnor har stoppats kommer deltagarna att informeras om försöksresultaten och CAB LA kommer att göras tillgängliga för dem.

Deltagare som var i FTC / TDF-armen kommer att erbjudas CAB LA och deltagare i CAB LA-armen kommer att kunna fortsätta ta emot den.

Deltagare som inte vill ta emot CAB LA kommer att erbjudas FTC / TDF tills den ursprungligen planerade studiens slut.

Innan CAB LA blir tillgängligt för personer utanför HPTN 084-studien måste försöksresultaten granskas fullständigt och överlämnas till en strikt tillsynsmyndighet för godkännande.

CAB LA och tillverkningskapacitet måste utvecklas.

Det finns också andra säkerhets- och implementeringsfrågor som måste övervägas innan en bredare lansering.

Säkerhetsstudier hos ungdomar och bland gravida och ammande kvinnor kommer att behövas och öppna förlängningsstudier (OLE) måste övervägas för att förstå de mest effektiva och acceptabla implementeringsmetoderna.

Återstående problem

• CAB LA för tonårsflickor
  Eftersom studiedeltagarna alla var 18 år eller äldre har en överbryggande studie (HPTN084 / 01) börjat registrera tonårsflickor. Detta kommer att bedöma säkerhet och godtagbarhet hos 50 tonåriga flickor under 18 år på tre platser. Ytterligare information om leveransmetoder och sätt att stödja upptagning och fortsättning kan fås genom OLE-studier.
• Säkerhet under graviditet och amning
  När information i maj 2018 gjordes angående Dolutegravir (DTG), som är en integrashämmare i samma läkemedelsklass som cabotegravir, att det fanns en möjlig koppling till fostrets neuralrörsdefekter (NTD) när de togs perikonceptuellt, ändrades en protokolländring gjort att alla kvinnor som är inskrivna i HPTN 084 också måste ta långverkande reversibla preventivmedel. Sedan denna säkerhetssignal höjdes i maj 2018 har de senaste uppgifterna noterat en minskning av risken. Från och med juli 2020 visar data en icke-signifikant skillnad i risk för NTD med DTG vid befruktningsexponering jämfört med andra ARV. I På grund av protokollförändringen blev mycket få kvinnor i HPTN 084 gravida medan de tog CAB-LA. Övervakning av negativa resultat för foster och graviditet måste göras under OLE.
• Verkliga implementeringsfrågor
  Var och hur CAB LA - som kräver en injektion var åttonde vecka - skulle kunna levereras, måste implementeringsjusteringar som kan behövas i HIV-förebyggande program och hälsosystem och acceptansfrågor alla utvärderas och övervägas. Andra genomförandebedömningar planeras eller pågår.
• Den farmakokinetiska svansen - kommer detta att vara en betydande risk för läkemedelsresistens?
  Injicerbart cabotegravir har en lång halveringstid, vilket är anledningen till att det ger långverkande (8 veckors) skydd. Den har också en lång farmakokinetisk svans, vilket innebär att det finns detekterbart läkemedel som finns kvar i kroppen i flera månader efter en injektion. Dessa små mängder läkemedel kanske inte räcker för att skydda mot HIV-infektion och kan resultera i utveckling av läkemedelsresistent HIV efter exponering under denna tid. Det har tidigare rapporterats i fas II-studien (HPTN 077) ii att mediantiden till odetekterbar cabotegravir är längre hos kvinnor efter 66.3 veckor (intervall 17.7 till 182) jämfört med 42.7 veckor (intervall 20.4 till 134) hos män. Det är ännu inte förstått om denna långa farmakokinetiska svans kommer att ha någon signifikant effekt på läkemedelsresistens.
  Den nuvarande rekommendationen för HPTN 084-försöksdeltagare som avbryter CAB LA är att ta FTC / TDF för att "täcka" denna svans med en oral behandling. Detta kanske inte är genomförbart, önskvärt eller nödvändigt i verkliga miljöer. Vikten av att täcka svansen med oral PrEP och risken för efterföljande HIV-läkemedelsresistens är frågor som måste övervägas och övervakas noggrant i framtida OLE-studier.

En liknande studie (HPTN 083) på HIV-oinfekterade cisgender män som har sex med män och transgender kvinnor som har sex med män, stoppades också tidigt av DSMB i maj 2020, efter att det också visat att CAB LA var mycket effektivt för att förebygga HIV-förvärv i denna grupp.

Slutlig analys visade överlägsenheten hos CAB LA jämfört med FTC / TDF för PrEP i HPTN 083-studiepopulationen.

Resultaten från HPTN 084 innebär nu att CAB-LA har visat sig vara mycket effektivt i alla populationer.

Cabotegravir, viktiga meddelanden:

Det är uppmuntrande att lära sig att ett långverkande injicerbart PrEP-alternativ har visat sig vara mycket effektivt hos kvinnor.

CAB LA har potential att öka valet och övervinna några av de hinder som är förknippade med vidhäftning för långvarig användning av biomedicinskt HIV-förebyggande.

Men det är också viktigt att mildra förväntningarna - det finns fortfarande några viktiga säkerhets- och implementeringsfrågor att ta itu med.

Det kommer sannolikt att dröja mer än ett år innan CAB LA kommer att finnas mer allmänt tillgängligt.

Men nu när dessa resultat visar dess effektivitet hos kvinnor, tillsammans med resultaten för män som har sex med män och transpersoner, kommer planerna för godkännande av lagstiftning att gå framåt.

Planering av öppna förlängningsstudier är en prioritet för att förstå de enastående säkerhetsfrågorna och implementeringsmetoder för befolkningar som akut behöver effektiva förebyggande val.

Oral daglig PrEP är fortfarande ett effektivt förebyggande alternativ för alla som har en betydande HIV-risk, och det har rekommenderats av WHO sedan 2015.

WHO har utvecklat implementeringsverktyg för att stödja säker, effektiv och acceptabel implementering.

Läs också:

Nya HIV-testmaskiner i Uganda: Det afrikanska landet vill radera viruset inom 2030

Läs den italienska artikeln

Källa:

WHO: s officiella webbplats