Maladies héréditaires : maladie de Fabry (ou Anderson-Fabry)

By Cristiano-Antonino On 30 mai 2023

Maladie héréditaire grave causée par une mutation du gène GLA, la maladie de Fabry se caractérise par l'accumulation de sphingolipides dans les lysosomes

Vésicules microscopiques remplies d'enzymes lytiques pour traiter les substances organiques, les lysosomes sont chargés d'isoler les enzymes à activité lytique du reste de la cellule, qui pourraient autrement l'attaquer et la détruire.

Aussi appelée maladie d'Anderson-Fabry, angiokératome diffus et déficit en alpha-galactosidase A, la maladie de Fabry se manifeste généralement dans l'enfance par des douleurs et l'apparition de taches rougeâtres (surtout au niveau des cuisses et de l'aine), puis évolue vers le cœur, le système nerveux , les reins et les vaisseaux sanguins.

La durée de vie moyenne des malades est de 40 ans mais, grâce aux traitements disponibles aujourd'hui, il est possible de vivre plus longtemps.

Le pronostic est d'autant meilleur que le traitement est instauré précocement.

Dans la plupart des cas, cela consiste en l'administration de l'enzyme alpha-galactosidase mais peut parfois nécessiter une dialyse ou une greffe de rein.

Parmi les maladies de surcharge lysosomale, la maladie de Fabry est la plus courante.

On estime qu'elle affecte 1 personne sur 80,000 1, mais compte tenu des cas d'apparition tardive, l'incidence est d'environ 30,000/XNUMX XNUMX.

Qu'est-ce que la maladie de Fabry?

La maladie de Fabry est une maladie génétique rare et grave.

Elle survient lorsque le gène GLA (situé sur le chromosome X) subit une modification qui altère sa fonction.

Le gène GLA produit l'enzyme alpha-galactosidase A, essentielle à la lyse du globotriaosylcéramide.

Si cela ne fonctionne pas comme il se doit, des molécules en amont du processus s'accumulent à l'intérieur des lysosomes, endommageant les cellules.

La personne manifeste des symptômes neurologiques, dermatologiques, oculaires, gastro-intestinaux, cérébrovasculaires, rénaux et cardiaques.

La maladie de Fabry appartient au groupe, comprenant une cinquantaine d'exposants, des maladies de surcharge lysosomale.

Dans chacune de ces maladies, les lysosomes ne fonctionnent pas correctement pour différentes raisons.

La maladie de Fabry sous-jacente est une mutation du gène GLA, situé sur le chromosome sexuel X

Ce gène est nécessaire à la production de l'enzyme alpha-galactosidase A, qui est nécessaire pour décomposer le globotriaosylcéramide en molécules plus simples.

Chez les patients atteints de la maladie de Fabry, la production d'alpha-galactosidase A est plus faible.

En conséquence, des molécules de globotriaosylcéramide non décomposées s'accumulent dans les lysosomes et les cellules en souffrent.

Les cellules les plus touchées sont celles des vaisseaux sanguins, des reins, du cœur et du système nerveux.

La maladie est héréditaire.

Plus précisément, il s'agit d'une maladie héréditaire récessive liée au chromosome X.

Cela signifie que, pour que les symptômes les plus graves se produisent, tous les chromosomes X de toutes les cellules doivent contenir le gène GLA muté.

Ainsi, si la mutation ne touche qu'un seul chromosome (dans le cas de deux, c'est-à-dire chez la femme), la personne ne présente pas de symptômes graves mais est un porteur sain de la maladie.

Il se produit une soi-disant « compensation » : le chromosome X sain compense le chromosome X muté.

Si un porteur sain a un enfant d'un homme sain, l'enfant mâle a 50% de chance de naître malade, puisque chez les sujets mâles (qui n'ont qu'un seul chromosome X) le mécanisme de compensation ne se produit pas.

Pour qu'une femme naisse malade, elle doit être la fille d'un porteur sain et d'un homme malade. Par conséquent, la maladie de Fabry est une maladie à prédominance masculine.

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Les symptômes

La maladie de Fabry se manifeste généralement dans les premières années de la vie, mais les symptômes sont légers et vagues (c'est pourquoi elle est presque toujours diagnostiquée lorsque les symptômes s'aggravent).

Les symptômes typiques de la maladie sont :

douleurs gastro-intestinales, dues à un dysfonctionnement des vaisseaux sanguins ;
douleurs aux mains et aux pieds (acroparesthésie), probablement dues à des lésions des nerfs périphériques : les doigts, la plante des pieds et la paume des mains sont douloureux ;
taches brunes sur la peau (angiokératomes) : petites formations vasculaires asymptomatiques, en forme de dôme, rouge-bleu-noir qui touchent plus de 80 % des patients et sont concentrées dans la région pelvienne ;
diarrhée chronique, qui peut survenir jusqu'à 12 fois par jour et s'accompagne souvent de crampes dans le bas-ventre, alternant avec des périodes de constipation
nausées postprandiales ;
sensation de satiété et de lourdeur pendant les repas ;
des problèmes rénaux, qui débutent généralement dans l'enfance par une protéinurie (quantités anormales de protéines dans les urines) et une microalbuminurie (présence d'albumine dans les urines). S'ils ne sont pas traités rapidement, ces problèmes peuvent entraîner une insuffisance rénale chronique qui, à un stade avancé, ne peut être résolue que par la dialyse ou une greffe de rein ;
problèmes auditifs, des acouphènes (acouphènes intermédiaires à haute fréquence) à la surdité
le vertige;
opacité cornéenne (ou cornée verticillée), dépôts cornéens intra-épithéliaux de particules lipidiques brun jaunâtre qui ne gênent pas la vision ;
anhydrose (incapacité à sécréter de la sueur) ou hypohidrose (réduction de la quantité de sueur produite);
problèmes cardiaques, des arythmies cardiaques et ventriculaires à l'hypertrophie ventriculaire gauche et à la cardiomyopathie restrictive et à l'hypertrophie cardiaque.

La maladie de Fabry, surtout si elle n'est pas détectée à temps, peut avoir de graves conséquences sur les organes internes

Diagnostic

Étant une maladie génétique héréditaire, la maladie de Fabry ne peut être diagnostiquée sans une histoire familiale précise : en effet, il est possible que plusieurs membres de la famille en souffrent.

Le dépistage peut être réalisé par simple prélèvement sanguin, tel que prescrit par un médecin.

De cette façon, les membres de la famille chez qui le gène « défectueux » est présent mais qui ne présentent aucun symptôme seront surveillés en permanence, tandis que ceux qui ont déjà développé des symptômes pourront être traités immédiatement.

Le diagnostic proprement dit de la maladie de Fabry se fait au moyen d'un test sanguin permettant de vérifier les niveaux d'activité de l'enzyme alpha-galactosidase (alpha-GAL), qui sont très faibles chez les personnes atteintes de la maladie.

Un autre test important est le test génétique pour vérifier la présence de la mutation sur le gène GLA sur le chromosome X.

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Le traitement de la maladie de Fabry est l'enzymothérapie substitutive : le patient reçoit une copie de l'enzyme alpha-galactosidase A, créée en laboratoire.

De cette manière, les fonctions de l'enzyme sont remplacées par l'enzyme exogène.

À ce jour, une guérison de la maladie n'est pas possible; la mutation du gène GLA est permanente, mais avec le bon traitement, les symptômes peuvent être réduits et l'espérance de vie prolongée.

Le pronostic est désormais de 58.2 ans pour les hommes et de 75.4 ans pour les femmes (contre 74.7 et 80 pour les individus sains).

Les médicaments les plus couramment utilisés sont :

Fabrazyme, une solution administrée par goutte à goutte dont le principe actif est l'agalsidase bêta ;
Replagal, solution pour perfusion contenant le principe actif agalsidase alpha ;
Galafold, un médicament en gélule réservé aux patients de plus de 16 ans.

Le médecin peut alors prescrire, selon les symptômes ressentis, des antalgiques, des médicaments contre les troubles gastro-intestinaux, des anticoagulants, des médicaments contre l'hypertension, des médicaments pour réguler le rythme cardiaque et – dans les cas les plus graves – une dialyse.

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